Nhiễm sắc thể Philadelphia phát sinh do một đột biến tự phát xảy ra ngẫu nhiên. Việc phát hiện ra nhiễm sắc thể Philadelphia là bằng chứng đầu tiên trong lịch sử y học cho thấy di truyền có liên quan đến sự phát triển của bệnh ung thư. Nhiễm sắc thể Philadelphia là gì? Nó có thể đi kèm những bệnh gì? Ảnh hưởng của nhiễm sắc thể Philadelphia là gì?
Mục lục
- Vật chất di truyền của con người được tổ chức như thế nào? Nhiễm sắc thể là gì?
- Nhiễm sắc thể Philadelphia là gì?
- Tại sao nhiễm sắc thể Philadelphia được hình thành?
- Nhiễm sắc thể Philadelphia và các quá trình tân sinh
- Vai trò của nhiễm sắc thể Philadelphia trong chẩn đoán và điều trị bệnh bạch cầu
Nhiễm sắc thể Philadelphia là một rối loạn trong tổ chức vật chất di truyền của con người, có liên quan đến một khuynh hướng phát triển của bệnh ung thư máu - bệnh bạch cầu. Năm 1959, hai nhà khoa học Mỹ làm việc tại Philadelphia đang nghiên cứu tế bào máu của những bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính (CML). Trong khi tiến hành các thí nghiệm, họ nhận thấy sự hiện diện của các nhiễm sắc thể ngắn, cấu tạo bất thường. Sự khác biệt này, điển hình của một số bệnh ung thư huyết học, sau này được gọi là nhiễm sắc thể Philadelphia.
Vật chất di truyền của con người được tổ chức như thế nào? Nhiễm sắc thể là gì?
Trước khi chúng ta giải quyết mô tả chi tiết về nhiễm sắc thể Philadelphia, cần giới thiệu ngắn gọn về tổ chức chính xác của vật chất di truyền con người.
Mỗi tế bào trong cơ thể chúng ta đều có mã di truyền - một chuỗi kép của DNA, chứa tất cả các thông tin cần thiết cho sự phát triển và hoạt động thích hợp của tế bào này. Không khó đoán rằng lượng thông tin này là rất lớn, khiến cho sợi DNA dài ngoài sức tưởng tượng. DNA ở dạng này sẽ không có cơ hội để phù hợp với nhân tế bào - vì vậy nó phải được nén và đóng gói đặc biệt. Những "bó" DNA xoắn chặt chẽ này được gọi là nhiễm sắc thể.
Tính đúng, mỗi tế bào chứa một bộ 23 cặp nhiễm sắc thể với tổng số 46 nhiễm sắc thể. Trong mỗi cặp, một nhiễm sắc thể được thừa hưởng từ mẹ và một nhiễm sắc thể được di truyền từ cha. Cặp nhiễm sắc thể cuối cùng được gọi là nhiễm sắc thể giới tính - đây là nhiễm sắc thể XX cho phụ nữ và nhiễm sắc thể XY cho nam giới.
Mỗi nhiễm sắc thể có rất nhiều gen, tùy thuộc vào nhu cầu của cơ thể, có thể được kích hoạt hoặc vô hiệu hóa tại một thời điểm nhất định. Những gen nào ở trạng thái được kích hoạt sẽ chuyển thành hoạt động thực tế của tế bào - cho dù nó đang nhân lên vào lúc này, nó sản xuất protein hay nó đang nghỉ ngơi.
DNA của con người, được đóng gói trong nhiễm sắc thể, vẫn được sử dụng liên tục - nó liên tục kiểm soát hoạt động của tế bào. DNA có thể bị thay đổi và hư hỏng trong quá trình hàng ngày của nhân tế bào. Những thay đổi như vậy trong vật liệu di truyền được gọi là đột biến.
Các đột biến có thể có kích thước và hậu quả khác nhau. Một số đột biến phân bố tối thiểu thường không ảnh hưởng gì đến sự sống của tế bào. Các đột biến lớn làm thay đổi cấu trúc của toàn bộ nhiễm sắc thể được gọi là sai lệch cấu trúc nhiễm sắc thể.
Tế bào có một loạt các hệ thống phòng thủ để liên tục loại bỏ các đột biến mới xuất hiện. Thật không may, do một số yếu tố (chẳng hạn như lão hóa hoặc các yếu tố môi trường như bức xạ ion hóa), hệ thống sửa chữa DNA có thể trở nên kém hiệu quả. Trong tình huống như vậy, đột biến trở nên vĩnh viễn và có thể dẫn đến sự phát triển của một bệnh di truyền.
Nhiễm sắc thể Philadelphia là gì?
Nhiễm sắc thể Philadelphia là một ví dụ về rối loạn cấu trúc nhiễm sắc thể. Chuyển vị lẫn nhau là nguyên nhân dẫn đến sự hình thành của nó, tức là một dạng đột biến trong đó hai nhiễm sắc thể bị vỡ và trao đổi các đoạn của cánh tay với nhau.
Nhiễm sắc thể Philadelphia được hình thành khi sự trao đổi diễn ra giữa nhiễm sắc thể số 9 và 22. Sự chuyển đoạn tương hỗ dẫn đến sự dài ra của nhiễm sắc thể số 9 và sự ngắn lại của nhiễm sắc thể số 22.
Theo kết quả của kiểm tra di truyền tế bào, sự hiện diện của nhiễm sắc thể Philadelphia trong tế bào được đánh dấu trên giản đồ bằng t (9; 22) (q34; q11) - chữ viết tắt này biểu thị sự trao đổi các đoạn cụ thể của các nhánh dài (q) giữa các nhiễm sắc thể 9 và 22.
Tại sao nhiễm sắc thể Philadelphia được hình thành?
Mặc dù nhiễm sắc thể Philadelphia là một rối loạn di truyền, nhưng nó không phải là một đặc điểm di truyền. Nhiễm sắc thể Philadelphia phát sinh do một đột biến tự phát xảy ra ngẫu nhiên - người ta không biết tại sao nó lại xảy ra ở một số người chứ không phải ở những người khác.
Yếu tố môi trường duy nhất đã được chứng minh là có liên quan đến việc tăng nguy cơ hình thành nhiễm sắc thể Philadelphia (cũng như những thay đổi khác trong cấu trúc bộ gen) là tiếp xúc với bức xạ ion hóa.
Nhiễm sắc thể Philadelphia và các quá trình tân sinh
Bây giờ chúng ta đã biết nhiễm sắc thể Philadelphia được hình thành như thế nào, cần đặt câu hỏi: sự hiện diện của nó trong tế bào có những ảnh hưởng gì? Thật không may, việc thay thế các đoạn nhiễm sắc thể, ngoài việc thay đổi diện mạo của chúng, còn mang lại những hậu quả nghiêm trọng hơn nhiều.
Ở đây cần lưu ý rằng các đoạn cụ thể của vật chất di truyền được chuyển giữa các nhiễm sắc thể. Trong trường hợp nhiễm sắc thể Philadelphia, gen BCR được chuyển từ nhiễm sắc thể số 22 sang vùng của gen ABL, nằm trên nhiễm sắc thể số 9. Bằng cách này, cái gọi là gen dung hợp được tạo ra, tức là được tạo ra bằng cách kết hợp hai gen.
Gen ABL thuộc một nhóm gen duy nhất được gọi là proto-oncogens. Trong điều kiện bình thường, chức năng của nó vẫn được giám sát liên tục - gen liên tục được "giám sát" để không bị kích hoạt quá mức. Việc kết hợp các gen BCR-ABL gây ra sự mất kiểm soát này. ABL sau đó trở thành gen gây ung thư - tức là gen dẫn đến ung thư.
Gen BCR-ABL mới được hình thành dẫn đến việc sản xuất liên tục một loại protein có tác động rất lớn đến hoạt động của tế bào. Protein này dẫn đến sự nhân lên liên tục, nhanh chóng của các tế bào ngoài tầm kiểm soát. Ngoài ra, các tế bào này ngừng chết một cách tự nhiên và trở nên "bất tử".
Chúng tôi liên kết mô tả này về hoạt động của tế bào với ung thư. Và đúng như vậy, bởi vì nhiễm sắc thể Philadelphia là một trong những cơ chế phát triển bệnh bạch cầu được xác định về mặt di truyền.
Sự hình thành bệnh bạch cầu liên quan đến sự nhân lên không kiểm soát của các tế bào bạch cầu. Nhiễm sắc thể Philadelphia, hiện diện trong các tế bào tiền thân trong tủy xương, tạo ra một lượng lớn bạch cầu, sau đó đi vào máu và có thể xâm nhập vào nhiều cơ quan khác nhau.
Loại bệnh bạch cầu phổ biến nhất có liên quan đến nhiễm sắc thể Philadelphia là bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính (CML) - nhiễm sắc thể Philadelphia được phát hiện ở hơn 90% bệnh nhân mắc bệnh.
Sự hiện diện đơn thuần của nhiễm sắc thể Philadelphia không phải là cơ sở duy nhất để định tính bệnh bạch cầu là CML, vì nó cũng có thể xảy ra ở các loại bệnh bạch cầu khác. Chúng bao gồm, trong số những người khác:
- bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính (TẤT CẢ)
- (ít phổ biến hơn) bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (AML)
- bệnh bạch cầu loại hỗn hợp
Vai trò của nhiễm sắc thể Philadelphia trong chẩn đoán và điều trị bệnh bạch cầu
Việc phát hiện ra nhiễm sắc thể Philadelphia đã mở ra một số khả năng trong chẩn đoán và điều trị bệnh bạch cầu. Việc chẩn đoán và phân loại loại bệnh bạch cầu hiện đang dựa trên một số loại nghiên cứu:
- công thức máu ngoại vi với phết tế bào
- và nghiên cứu các tế bào tủy xương
Nhờ sự tiến bộ trong lĩnh vực chẩn đoán di truyền tế bào (khả năng xem tế bào dưới kính hiển vi với độ phóng đại rất cao) và chẩn đoán phân tử (phân tích DNA trực tiếp), trong trường hợp nghi ngờ mắc bệnh bạch cầu, cả xét nghiệm nhiễm sắc thể Philadelphia và gen dung hợp BCR-ABL đều được thực hiện. Xác nhận sự hiện diện của chúng là cơ sở để chẩn đoán bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính (CML).
Nhiễm sắc thể Philadelphia, như đã đề cập trước đó, cũng có thể được tìm thấy trong các loại bệnh bạch cầu khác. Sau đó, nó là một yếu tố hữu ích trong việc phân loại và ảnh hưởng đến việc lựa chọn liệu pháp - loại bệnh bạch cầu cụ thể được định nghĩa là:
- Ph (Philadelphia) -positive
- hoặc Ph-âm
Nếu có nhiễm sắc thể Philadelphia, bệnh nhân thường đủ điều kiện để điều trị nhắm mục tiêu với imatinib và các dẫn xuất (xem bên dưới).
Ngoài một bước đột phá trong việc phát hiện ra mối quan hệ của đột biến nhiễm sắc thể với sự phát triển của bệnh ung thư huyết học, nghiên cứu về nhiễm sắc thể Philadelphia và gen BCR-ABL đã dẫn đến sự phát triển của các phương pháp điều trị chống ung thư hiện đại.
Nhờ phát hiện ra một loại protein - sản phẩm của gen BCR-ABL, nguyên nhân gây ra sự nhân lên liên tục, không kiểm soát của tế bào, các nhóm thuốc mới đã được phát triển. Protein này được gọi là tyrosine kinase, và các loại thuốc ức chế hoạt động của nó được gọi là chất ức chế tyrosine kinase.
Imatinib là chất chẹn tyrosine kinase đầu tiên được đưa vào thị trường dược phẩm. Việc sử dụng thuốc này trong điều trị bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính là một bước ngoặt - thuốc có hiệu quả cao và cải thiện đáng kể tiên lượng của bệnh nhân. Hiện nay, có nhiều chế phẩm có sẵn trên thị trường với cơ chế hoạt động tương tự như Imatinib. Chúng đã được sử dụng, ngoài ra, ở những bệnh nhân mà Imatinib không cung cấp phản ứng như mong đợi.
Di truyền tế bào nhiễm sắc thể Philadelphia cũng hữu ích trong việc theo dõi diễn biến của bệnh và đánh giá đáp ứng với điều trị. Việc giảm số lượng tế bào có nhiễm sắc thể Philadelphia trong tủy xương cho thấy phản ứng tích cực với liệu pháp.
Thư mục:
- "Chromosom Filadelfia" I.Majsterek, J.Błasiak, Postępy Biochemii 48 (3), 2002
- "Nhiễm sắc thể Philadelphia trong bệnh sinh bạch cầu" Zhi-Je Kang et.al, Chin J Cancer. 2016, truy cập trực tuyến
- "Di sản của nhiễm sắc thể Philadelphia" Gary A. Koretzky, J Clin Invest. 2007 ngày 1 tháng 8; 117 (8), truy cập trực tuyến
Đọc thêm bài viết của tác giả này
